首先感谢中国科学技术协会组织“老科学家学术成长资料采集工程”。本人名列其中感到十分荣幸。
我出生于1927年,幼年在战乱中度过。虽然有幸在浙江大学毕业后被推荐到新成立的中国科学院(上海)实验生物研究所,在贝时璋教授领导下工作,但当时政治运动连续不断,很难安下心来从事科学研究。1955年经中国科学院推荐,参加全国选拔赴苏联学习的考试,有幸被录取并在莫斯科大学动物生化教研室获得研究生学习的机会,1960年被授予副博士学位(相当于英、美的Ph.D)后即回国。当时由于贝时璋教授已从上海调到北京,组织分配我到中国科学院生物物理研究所工作。研究所领导建议我成立一个线粒体研究小组以继续在莫斯科大学从事的科研工作。但时值我国“大跃进”后的三年困难时期,加上各种仪器设备的购置等杂事工作进展比较缓慢。1964-1965年,我去山西运城东孙坞村参加为期一年的“四清”工作。1966年开始“文化大革”,除政府下达的任务外,其他工作一律暂停。1973-1974年被下放到河南确山“五七干校”锻炼一年,主要从事农业生产和体力劳动。
由于“文化大革命”期间国外的生物膜研究发展比较迅速,1978年中国科学院领导决定派遣一个考察小组去联邦德国考察。小组由中国科学院下属生物化学研究所(上海)、细胞生物学研究所(上海)、植物学研究所、动物学研究所、生物物理研究所组成。鉴于我从事的线粒体研究是生物膜研究中的重要内容之一,因此让我担任组长。5月考察回来后向院领导汇报联邦德国近10年来在生物膜研究方面迅猛发展的概况,引起院领导的高度重视,决定在国内加强这方面的研究。在这样的前提下,我们研究所恢复了线粒体方面的研究。
“文化大革命”以后,各研究所不少中、青年骨干纷纷通过各种渠道分别去美、英、德意志民主共和国等国家进修以弥补“文化大革命”中在业务方面的荒废。当时我已经49岁,换言之,搞科研的黄金时期已经过去。考虑再三,决定还是留在国内为我国生物膜研究今后的发展做些铺路石子的工作。主要从三方面做了一些努力,一是恢复自己比较擅长的线粒体研究,力求做出具有特色的创新成果;二是培养研究生,希望年轻一代健康成长;三是在中国科学院领导的指示下,将中国生物物理学会、中国生物化学学会、中国细胞生物学学会从事生物膜研究相关的同行组织起来,举行全国生物膜研究学术讨论会,每年举行一次,由三个学会轮流主持。这项活动从1979年3月开始从未中断。但从2007年开始,改由中国生物物理学会主持。迄今已发展成为国际性膜生物学讨论会,每次讨论会都有海外相关科学家和华裔年轻学者赴会,参会人数逐年增加。
上述三方面的情况本书已有较详细的记载,不再赘述。下面仅想谈谈几点体会。
必须重视基础研究
研究工作一般分为基础研究、应用基础研究、应用研究。虽然世界上几个强国在科研经费与科研人员投入方面,基础研究所占比例与其他两类相比不一定居于首位,但对其重要性却始终予以足够的重视。这是因为基础研究是原始创新的主要源泉。虽然它的周期长、难度大,研究成果的实际应用又往往不能立竿见影,但这几个国家无论在经费分配与人员的安排方面却始终给予稳定的支持。新中国成立后对基础研究的政策很不稳定,时而重视,时而又一带而过。重视和坚持基础研究必须要拥有一支稳定的队伍、足够的经费、较宽松和少干扰的环境,让科技人员安下心来、持之以恒地进行探索,追求原始创新。
回顾我们研究小组的工作,几项具有原始创新的研究成果都是通过长期艰苦工作的积累才获得的。如20世纪80-90年代初期分别开始探索的二价金属离子(Mg2+、Ca2+等)通过影响膜脂-膜蛋白相互作用调节膜蛋白结构与功能所获得的成果:(1)通过长期探索发现Mg2+通过影响膜脂的物理性质调节位于线粒体内膜的电子传递链的复合体V(即H+-ATP酶)的构象与活性;(2)跨膜Ca2+浓度梯差对膜蛋白结构与活性具有重要的调节作用。细胞内自由Ca2+浓度一般为10-6mol/L,而细胞外或肌质网内侧为10-2-10-3mol/L。换言之,在上述两种情况下都具有1000-10000倍的跨膜Ca2+浓度梯差。我们对跨膜Ca2+浓度梯差影响膜脂物理性质从而调节肌质网膜Ca2+-ATP酶(SR·Ca2+-ATP酶)的机制做了详细的探索。结果表明,除Ca2+与SR·Ca2+-ATP酶直接作用外,跨膜Ca2+浓度梯差变化会通过影响膜脂流动性来调节SR·Ca2+-ATP酶构象与活性,这是跨膜Ca2+浓度梯差变化影响生物膜膜蛋白物质运输功能的典型例子。接着我们又对跨膜Ca2+浓度梯差影响信号跨膜转导功能进行了探索,研究的对象是跨膜Ca2+浓度梯差如何调节G-蛋白偶联的cAMP信号转导途径相关膜蛋白的功能。先将这一途径的多个膜蛋白组——β-肾上腺素能受体(β-AR)、激活型G-蛋白(Gs)、腺苷酸环化酶(AC)分别组装于脂质体,以研究跨膜Ca2+浓度梯差的变化对这些脂蛋白体的膜脂流动性、膜蛋白构象及活性的影响。然后,再将这三个组分组装于同一脂质体,研究跨膜Ca2+浓度梯差对这些组分的相互作用及其偶联活性的影响实验结果表明,一个类似于生理条件下的合适的跨膜Ca2+浓度梯差及其一定范围内的变化使膜脂呈现合适的流动性,并使β-AR具有合适的构象,从而有利于与配基相结合,随之通过Gs中介激活效应物AC使整个cAMP信号跨膜转导通路具有较高的偶联活性。这项研究探素性强、周期长,最大的难点在于同时将三种膜蛋自组成的信号转导体系成功地重组于脂质体,并表现其偶联功能。上述几方面研究从开始到获得一系列研究成果,费时约20余年。
还有一项带有原创性的工作始于21世纪初。结合我们自身的研究基础和积累,我们在开展细胞色素c从线粒体内渗出与诱导细胞凋亡关系的机理研究中发现一种含量极微的蛋白质,经过较长期的探索和大量的艰苦工作,最终鉴定是胰凝乳蛋白酶B(它是一种典型的消化酶)。我们在大白鼠溶酶体中也发现它的存在且含量极微,从103只大白鼠肝脏中仅能获得4-5μg蛋白。由于tBid与溶酶体膜的磷脂酸相互结合形成脂质孔道可使胰凝乳蛋白酶得以泄出,后者可水解Bid,其产物可参与细胞凋亡的调节。目前,脂质孔道的详细结构正在研究中,这一工作已有十多年历史。
进一步加强组织多学科交叉项目的研究
记得在1950年从浙江大学进入到新成立的中国科学院(上海)实验生物学研究所发生生理研究室时,在每周举行的学术讨论会上,贝时璋所长就多次提出多学科交叉研究发展生物学的问题,当时大多数科研人员还不是很理解。后来,1955年贝时璋领导的研究小组因工作需要从上海迁至北京,于1958年向中国科学院领导申请成立了生物物理研究所。从所、室的名称,如放射生物学研究室、宇宙生物学研究室、生物物理化学研究室、生物物理工程技术研究室,以及理论生物学研究组(研究量子生物学、生物控制论等)到具体接受的国家任务(如原子弹爆炸后各地落下灰的分布、核爆后生物受损的远后效应研究、核潜艇内辐射剂量的测试)等,都反映多学科交叉的内涵。具有特色的生物物理研究所的迅速成长与贯彻多学科交叉研究的思想是密不可分的。
最近公布了2015年诺贝尔生理学或医学奖的得主,其中一位是中国的屠呦呦教授。这是因为她首先报道将一种古老的中医治疗疟疾方法转化为今天最强有力的抗疟疾病药物。迄今全世界已有数亿人因此受益,未来这一数字还会不断增加。实际上屠呦呦的团队先后有500余人,这是一项多学科交叉(包括药化、药理、分析化学、合成化学、毒理、临床、结构生物学等)进行长期研究的成果。
当前,多学科交叉进行科学研究已是一个被广泛接受的原则。但要真正贯彻却并不容易。我认为,一是需要有一位学风正派、心胸开阔、能团结共事的高水平学术带头人,二是参加人员必须具有公正无私、集体观念较强的品质。一定要避免申请重大项目时貌似多学科交叉、而任务批准后却各自为政的现象。
关于研究生培养
研究生培养目标应是成就一批德才兼备优秀学术接班人。由于篇幅的关系,在这里我只想谈谈有关业务方面的几点意见。
研究生的主要任务是学习,通过完成论文来培养具有初步独立进行研究工作的能力,因此,不能简单地将发表一篇容易获得预想成果的论文作为研究生培养的最终目标。目前很多课题组研究生的数量往往超过正式工作人员,这是不正常的。
我的经验是,为了培养研究生具有初步独立行研究工作的能力,必须按照研究生的不同情况给予难度不一的研究任务,在完成论文过程中使他们通过克服困难的磨练获得初步独立研究的能力,显然这比最后发表一篇简单的论文就完成答辩的任务要艰巨得多。研究生培养的质量显然与导师密切相关,在整个培养过程中,导师必须与研究生密切接触、多方面了解情况。最近我看到有关世界各国学术大师培养研究生的经验报道,他们平均每周与每位研究生进行交流与畅谈一次,内容不限于论文,在学术问题方面海阔天空、无所不谈,这对提高研究生学术修养与水平无疑是分有效的。由于我国招收研究生的数量较多,目前还很难普遍做到这一点,但是为了提高我国科研队伍的水平,无论是对导师还是研究生,这样的经验还是很有参考价值的。
最后向撰写这部传记的龚惠玲、刘夙和黄有国等同志表示衷心感谢,他们为本书的最终完成花了很大的精力,尤其是龚惠玲同志为增加本书内容的史实性曾多次出差与有关人员进行访谈,这是很难得的。
杨福愉
2017年9月18日
首先感谢中国科学技术协会组织“老科学家学术成长资料采集工程”。本人名列其中感到十分荣幸。
我出生于1927年,幼年在战乱中度过。虽然有幸在浙江大学毕业后被推荐到新成立的中国科学院(上海)实验生物研究所,在贝时璋教授领导下工作,但当时政治运动连续不断,很难安下心来从事科学研究。1955年经中国科学院推荐,参加全国选拔赴苏联学习的考试,有幸被录取并在莫斯科大学动物生化教研室获得研究生学习的机会,1960年被授予副博士学位(相当于英、美的Ph.D)后即回国。当时由于贝时璋教授已从上海调到北京,组织分配我到中国科学院生物物理研究所工作。研究所领导建议我成立一个线粒体研究小组以继续在莫斯科大学从事的科研工作。但时值我国“大跃进”后的三年困难时期,加上各种仪器设备的购置等杂事工作进展比较缓慢。1964-1965年,我去山西运城东孙坞村参加为期一年的“四清”工作。1966年开始“文化大革”,除政府下达的任务外,其他工作一律暂停。1973-1974年被下放到河南确山“五七干校”锻炼一年,主要从事农业生产和体力劳动。
由于“文化大革命”期间国外的生物膜研究发展比较迅速,1978年中国科学院领导决定派遣一个考察小组去联邦德国考察。小组由中国科学院下属生物化学研究所(上海)、细胞生物学研究所(上海)、植物学研究所、动物学研究所、生物物理研究所组成。鉴于我从事的线粒体研究是生物膜研究中的重要内容之一,因此让我担任组长。5月考察回来后向院领导汇报联邦德国近10年来在生物膜研究方面迅猛发展的概况,引起院领导的高度重视,决定在国内加强这方面的研究。在这样的前提下,我们研究所恢复了线粒体方面的研究。
“文化大革命”以后,各研究所不少中、青年骨干纷纷通过各种渠道分别去美、英、德意志民主共和国等国家进修以弥补“文化大革命”中在业务方面的荒废。当时我已经49岁,换言之,搞科研的黄金时期已经过去。考虑再三,决定还是留在国内为我国生物膜研究今后的发展做些铺路石子的工作。主要从三方面做了一些努力,一是恢复自己比较擅长的线粒体研究,力求做出具有特色的创新成果;二是培养研究生,希望年轻一代健康成长;三是在中国科学院领导的指示下,将中国生物物理学会、中国生物化学学会、中国细胞生物学学会从事生物膜研究相关的同行组织起来,举行全国生物膜研究学术讨论会,每年举行一次,由三个学会轮流主持。这项活动从1979年3月开始从未中断。但从2007年开始,改由中国生物物理学会主持。迄今已发展成为国际性膜生物学讨论会,每次讨论会都有海外相关科学家和华裔年轻学者赴会,参会人数逐年增加。
上述三方面的情况本书已有较详细的记载,不再赘述。下面仅想谈谈几点体会。
必须重视基础研究
研究工作一般分为基础研究、应用基础研究、应用研究。虽然世界上几个强国在科研经费与科研人员投入方面,基础研究所占比例与其他两类相比不一定居于首位,但对其重要性却始终予以足够的重视。这是因为基础研究是原始创新的主要源泉。虽然它的周期长、难度大,研究成果的实际应用又往往不能立竿见影,但这几个国家无论在经费分配与人员的安排方面却始终给予稳定的支持。新中国成立后对基础研究的政策很不稳定,时而重视,时而又一带而过。重视和坚持基础研究必须要拥有一支稳定的队伍、足够的经费、较宽松和少干扰的环境,让科技人员安下心来、持之以恒地进行探索,追求原始创新。
回顾我们研究小组的工作,几项具有原始创新的研究成果都是通过长期艰苦工作的积累才获得的。如20世纪80-90年代初期分别开始探索的二价金属离子(Mg2+、Ca2+等)通过影响膜脂-膜蛋白相互作用调节膜蛋白结构与功能所获得的成果:(1)通过长期探索发现Mg2+通过影响膜脂的物理性质调节位于线粒体内膜的电子传递链的复合体V(即H+-ATP酶)的构象与活性;(2)跨膜Ca2+浓度梯差对膜蛋白结构与活性具有重要的调节作用。细胞内自由Ca2+浓度一般为10-6mol/L,而细胞外或肌质网内侧为10-2-10-3mol/L。换言之,在上述两种情况下都具有1000-10000倍的跨膜Ca2+浓度梯差。我们对跨膜Ca2+浓度梯差影响膜脂物理性质从而调节肌质网膜Ca2+-ATP酶(SR·Ca2+-ATP酶)的机制做了详细的探索。结果表明,除Ca2+与SR·Ca2+-ATP酶直接作用外,跨膜Ca2+浓度梯差变化会通过影响膜脂流动性来调节SR·Ca2+-ATP酶构象与活性,这是跨膜Ca2+浓度梯差变化影响生物膜膜蛋白物质运输功能的典型例子。接着我们又对跨膜Ca2+浓度梯差影响信号跨膜转导功能进行了探索,研究的对象是跨膜Ca2+浓度梯差如何调节G-蛋白偶联的cAMP信号转导途径相关膜蛋白的功能。先将这一途径的多个膜蛋白组——β-肾上腺素能受体(β-AR)、激活型G-蛋白(Gs)、腺苷酸环化酶(AC)分别组装于脂质体,以研究跨膜Ca2+浓度梯差的变化对这些脂蛋白体的膜脂流动性、膜蛋白构象及活性的影响。然后,再将这三个组分组装于同一脂质体,研究跨膜Ca2+浓度梯差对这些组分的相互作用及其偶联活性的影响实验结果表明,一个类似于生理条件下的合适的跨膜Ca2+浓度梯差及其一定范围内的变化使膜脂呈现合适的流动性,并使β-AR具有合适的构象,从而有利于与配基相结合,随之通过Gs中介激活效应物AC使整个cAMP信号跨膜转导通路具有较高的偶联活性。这项研究探素性强、周期长,最大的难点在于同时将三种膜蛋自组成的信号转导体系成功地重组于脂质体,并表现其偶联功能。上述几方面研究从开始到获得一系列研究成果,费时约20余年。
还有一项带有原创性的工作始于21世纪初。结合我们自身的研究基础和积累,我们在开展细胞色素c从线粒体内渗出与诱导细胞凋亡关系的机理研究中发现一种含量极微的蛋白质,经过较长期的探索和大量的艰苦工作,最终鉴定是胰凝乳蛋白酶B(它是一种典型的消化酶)。我们在大白鼠溶酶体中也发现它的存在且含量极微,从103只大白鼠肝脏中仅能获得4-5μg蛋白。由于tBid与溶酶体膜的磷脂酸相互结合形成脂质孔道可使胰凝乳蛋白酶得以泄出,后者可水解Bid,其产物可参与细胞凋亡的调节。目前,脂质孔道的详细结构正在研究中,这一工作已有十多年历史。
进一步加强组织多学科交叉项目的研究
记得在1950年从浙江大学进入到新成立的中国科学院(上海)实验生物学研究所发生生理研究室时,在每周举行的学术讨论会上,贝时璋所长就多次提出多学科交叉研究发展生物学的问题,当时大多数科研人员还不是很理解。后来,1955年贝时璋领导的研究小组因工作需要从上海迁至北京,于1958年向中国科学院领导申请成立了生物物理研究所。从所、室的名称,如放射生物学研究室、宇宙生物学研究室、生物物理化学研究室、生物物理工程技术研究室,以及理论生物学研究组(研究量子生物学、生物控制论等)到具体接受的国家任务(如原子弹爆炸后各地落下灰的分布、核爆后生物受损的远后效应研究、核潜艇内辐射剂量的测试)等,都反映多学科交叉的内涵。具有特色的生物物理研究所的迅速成长与贯彻多学科交叉研究的思想是密不可分的。
最近公布了2015年诺贝尔生理学或医学奖的得主,其中一位是中国的屠呦呦教授。这是因为她首先报道将一种古老的中医治疗疟疾方法转化为今天最强有力的抗疟疾病药物。迄今全世界已有数亿人因此受益,未来这一数字还会不断增加。实际上屠呦呦的团队先后有500余人,这是一项多学科交叉(包括药化、药理、分析化学、合成化学、毒理、临床、结构生物学等)进行长期研究的成果。
当前,多学科交叉进行科学研究已是一个被广泛接受的原则。但要真正贯彻却并不容易。我认为,一是需要有一位学风正派、心胸开阔、能团结共事的高水平学术带头人,二是参加人员必须具有公正无私、集体观念较强的品质。一定要避免申请重大项目时貌似多学科交叉、而任务批准后却各自为政的现象。
关于研究生培养
研究生培养目标应是成就一批德才兼备优秀学术接班人。由于篇幅的关系,在这里我只想谈谈有关业务方面的几点意见。
研究生的主要任务是学习,通过完成论文来培养具有初步独立进行研究工作的能力,因此,不能简单地将发表一篇容易获得预想成果的论文作为研究生培养的最终目标。目前很多课题组研究生的数量往往超过正式工作人员,这是不正常的。
我的经验是,为了培养研究生具有初步独立行研究工作的能力,必须按照研究生的不同情况给予难度不一的研究任务,在完成论文过程中使他们通过克服困难的磨练获得初步独立研究的能力,显然这比最后发表一篇简单的论文就完成答辩的任务要艰巨得多。研究生培养的质量显然与导师密切相关,在整个培养过程中,导师必须与研究生密切接触、多方面了解情况。最近我看到有关世界各国学术大师培养研究生的经验报道,他们平均每周与每位研究生进行交流与畅谈一次,内容不限于论文,在学术问题方面海阔天空、无所不谈,这对提高研究生学术修养与水平无疑是分有效的。由于我国招收研究生的数量较多,目前还很难普遍做到这一点,但是为了提高我国科研队伍的水平,无论是对导师还是研究生,这样的经验还是很有参考价值的。
最后向撰写这部传记的龚惠玲、刘夙和黄有国等同志表示衷心感谢,他们为本书的最终完成花了很大的精力,尤其是龚惠玲同志为增加本书内容的史实性曾多次出差与有关人员进行访谈,这是很难得的。
杨福愉
2017年9月18日