本刊记者 张鑫明 薛田 /文

兜兜转转24年，广州中医药大学教授李国桥终于带着治疗疟疾的药物来到了越南。

那是1991年，脑型疟疾正在越南流行，不断有人在死去。李国桥应越南政府邀请，和几个同事带着青蒿素类药物过去，效果明显。越南卫生部长听到消息，赶去见他，两人在李国桥住的宾馆会面。对方问，这种药在哪里可以买到？李国桥答，“‘隔壁’就是桂林南药厂，很容易买到。”

当地的卫生官员对他说，“听到这个消息比捡到金子还高兴。”越南官方当即从广西大量进口青蒿琥酯，取代了此前一直使用的奎宁。“迟到”了24年的青蒿素，终于开始挽救越南人的生命。

1986 年3月22日,李国桥深入到海南岛黎寨，为黎族人民治疗疟疾（新华社图）

这一次“迟来”的救援，源于24年前的一次国家任务——“523”项目。这是一场前后持续了十余年的漫长接力赛，这个项目也被誉为医药界的“两弹一星”。只是，随着中国疟病患病率的减少，青蒿素淡出了国人的视线，本就秘密执行的“523”项目，更是少人提及，若不是今年屠呦呦获得诺贝尔奖，那一批人和那段历史或许行将湮没。

另一场较量

时间回推24年。

1967年5月23日一早，北京饭店的会议厅内拥入了上百号人，他们来自国家科委、国防科委、总后勤部、中国科学院、化工部和卫生部等部门。会场很热闹，先召开集体大会，再分小组讨论，若想上台发言，则要呼喊几句革命口号。这里召开的是疟疾防治药物研究工作协作会议。

文化大革命开始整整一年了。会议本打算在总后勤部开，第二军医大学的红卫兵正在那里造反，就改到了北京饭店。会议召开的前5天，国家卫生部科技局局长陈海峰接到上级通知，成立了抗疟研究领导小组，为了动员更多力量，他们上报党中央，希望召开多部门协作会议，毛泽东和周恩来做出了同意开会的批示。

大会持续了一周，商讨组织国家部委、军队直属及10个省、市、自治区和有关军区的医药科研、医疗、教学、生产等单位，针对热带地区抗药性恶性疟疾严重影响部队战斗力的问题，开展防治药物的研究。

为了保密起见，领导小组启用数字代号“523”：“523”项目、“523领导小组”、“523会议”等，以致后来研发出来的药物，也多冠以代号。

李国桥，此时正在牛棚接受劳动改造。很快，他被重新起用，受命加入“523”项目，组建广州中医学院针灸治疟研究组。

这个项目的想法，始自1964年。这一年6月下旬，毛泽东在中南海接见了时任越南人民军总参谋长文进勇。

彼时，越南战争已经打了九年，战争各方的消耗极大，最困扰双方的是流行的疟疾。

越南位于印度支那半岛东部，属热带地区，气候炎热潮湿，雨水丰沛，丛林密布，蚊虫四季滋生，野栖等传染媒介复杂，恶性疟疾终年流行，且具有很强的抗药性。原有像氯喹、乙胺嘧啶、阿的平等抗疟药效果较差，同时以脑型疟疾为主的恶性疟疾死亡率又很高，因此，是否拥有无抗药性、速效的疟疾防治药物，成为决定战斗双方胜负的重要因素。

美国卫生署曾说过，疟疾是令驻越美军最感头疼的头号军事医学问题。有数据统计，1967-1970年这4年间，美军因疟疾减员80万人，有的部队的感染率竟高达100%，由疟疾造成的非战斗减员比战伤减员高出4-5倍。美军为解决这一问题，专门成立了疟疾委员会，组织了几十个单位投入到抗疟研究中，至1972年，美国华尔特里德研究院已经初筛了21.4万种化合物，但并没有找到理想的抗疟新药。

同样遭遇疟疾困扰的越南求助于中国。毛泽东对越共高层说，“解决你们的问题，也是解决我们的问题。”

有了最高指示，研发抗疟药物的行动在全国范围内悄然展开。实则在暗地里，中美于医药战线上开始了另一场较量。

白天研发 晚上挨批斗

冯凯（化名）是国内一位药学专家，他接触过多位“523”项目参与者，他对本刊表示，“523会议”召开前的两年内，军事医学科学院等部队单位已经开展了抗疟药物的研发。1964年，军事医学科学院和总后勤部等成立了多个赴越卫生团，先去实地调研，发现除疟疾外，越南还流行着多种寄生虫病。军事医学科学院研发了应急抗疟药，防疟片1号和防疟片2号等，初步解决了越南部队的燃眉之急。

“用这些药去预防和治疗普通疟疾，当时也还是有效的，只不过一些药物会出现耐药性”，冯凯说，尤其是对死亡率极高的、以脑型疟疾为主的恶性疟疾，这些药效果不佳。

集全国之力办一件大事的“523”项目就是在这种情况下启动的。研发分为五个领域：疟疾防治新药的化学合成和筛选，中医中药、针灸防治疟疾的研究，驱蚊剂的研究，疟疾防治药物的制剂和包装的研究，疟疾防治药物现场观察效果。

起初，全国共有四五十家单位，六七百号人参与到“523”项目中，后陆续有人员加入。在北京，全国“523领导小组”统领全局工作，云南、广州、山东、四川等各地有“523办公室”，执行通常是由北京下达任务给地方办公室，后者再将任务传达下属各研究单位。他们平日就在各自的单位里做研究，一般情况下，每年七八月份，从各地抽调的人员会赶赴疟疾严重的海南地区做临床药物试验，现场试验结果上报全国“523领导小组”，小组就重大问题请示中央有关部委，等候进一步行动的批示。

说起来顺畅，可在那个动荡年代，任务执行起来的难度非常大。“全国523领导小组”组长陈海峰曾回忆，当时出去都得拿着国务院开的介绍信，表明这是战备任务，谁也不能妨碍，“抓革命的事我们不管，抓两派的事情，别找我们，我们是抓生产的。”

一些“523”项目的参与者白天在单位研究抗疟药，晚上还得参加批斗会，但大部分人告诉冯凯，能参与“523”项目是“非常地幸运”，文革时期，几乎所有的科学研究都停了下来，唯有国家任务“523”秘密进行，因任务需要，参与者能避免或少遭受些迫害。冯凯对本刊说，“一种说法是‘523’培养了一批知识分子，我觉得从另外一个角度‘523’也是保护了一批知识分子。”

关键一步

北京大学黎润鸿等人的文章记载，1967年“523任务”下达时，中医研究院中药研究所（简称北京中药所）并没有被列为参与单位，1969年在军事医学科学院代表的建议下才加入进来，所里指定屠呦呦为组长，余亚纲为组员，还有一位叫郎林福。

起先，屠呦呦整理了一些疟疾单秘验方并从中筛选了一些药物，主要集中于胡椒，因效果不理想而放弃。1970年初，屠呦呦另有研究任务而中断了工作，余亚纲与军事医学科学院派来协助工作的顾国明一起查阅整理文献，以上海中医文献研究馆汇编的《疟疾专辑》为蓝本，筛选出重点药物乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等，用水煎或乙醇提取，交由军事医学科学院的焦岫卿做鼠疟筛选。顾国明回忆，青蒿对鼠疟出现过60%-80%的抑制率，焦岫卿回忆的数字是在90%以上。

1970年下半年，顾国明调回原单位，余亚纲因其他任务调离523小组，一位知情人告诉本刊，余亚纲被调去执行中央领导人的保健工作，于是北京中药所 的“523”项目处于停滞状态。

1971年6月，在卫生部的敦促下，北京中药所重新组织力量研发抗疟药，屠呦呦仍任组长，组员钟裕蓉等人继续提取了120余种中药，郎林福和刘菊福做动物筛选，都未获满意结果。

这个时候，屠呦呦提出复筛曾经显示效价较高的中药青蒿，后改用沸点比乙醇低的乙醚提取青蒿，于1971年10月4日，得到了对鼠疟具有100%抑制率的青蒿乙醚中性粗取物。

“这是十分关键而重要的一步，”几位医学界的受访者均向本刊说明，屠呦呦的这一步是提取青蒿素的关键所在，没有这一步也就没有后来的进一步工作，这也是诺贝尔奖颁给她最为重要的原因。

1972年3月8日，屠呦呦作为中药所的代表，在全国“523领导小组”主持的南京“中医中药专业组”会议上报告了青蒿乙醚中性粗提物对鼠疟、猴疟抑制率达100%，立刻引起了全体与会者的关注。

药学专家冯凯认为，这次会议非常重要，“当时还有其他的一两种药的抑制率达到了100%，为什么后来就用了青蒿？其他的也是从中草药里提取出来的，比如有人提取到鹰爪甲素，但一是考虑资源比较少，二是性质不稳定。当屠呦呦把她的发现告诉大家后，大家就都参与进来，专心做青蒿研究了。”

会议后，屠呦呦小组兵分两路，她带队赴海南观察青蒿乙醚中性提取物的临床疗效，倪慕云、钟裕蓉和崔淑莲留在北京进行有效单体的分离工作。

接力赛

李国桥那时在负责临床实验。“当时国家关于疟疾的新药，都来拿给我，”李国桥接受本刊采访时说，“我清楚哪个地区哪个镇有脑型疟，就赶紧派人去送药。”

这次送来的是黄蒿素。当时对方对这种新药没有信心，打电话过来又问，要不要用新药。李国桥仔细回忆病例，看到四五个病人，用了（黄蒿素）效果很好，比打针都快得多。他让对方放心用，“你死不了”。

黄蒿素是在青蒿素之后提取出来的。

北京中药所的资料显示，他们是从北京市郊产的黄花蒿中提取的青蒿素Ⅱ。此后，山东省中医药研究所和云南省药物所都独立进行了青蒿的提取工作，且都成功获得抗疟有效单体，命名为“黄花蒿素”（山东）、“黄蒿素”（云南）。

整个青蒿素的研发过程就像一场接力赛。一位知情人对本刊记者说，青蒿素提取之后，北京中药所的工作曾经遇到一些挫折，广州中医药大学的李国桥等人用云南药物所罗泽渊等人从黄花蒿中提取的黄蒿素，进行临床验证，效果较理想，这在临床上证实并肯定了青蒿素对抗击恶性疟疾的疗效，一定程度上促使对青蒿素的研究得以继续。

按照当初研究领域的划分，“523”项目分成了针灸组、中药组、驱蚊组、制剂组等等。驱蚊组的专家要长时间和战士们待在一起，他们给战士的脸上和手臂涂抹驱蚊剂，自己也伪装并做好保护，趴在旁边观察，多久有蚊子来叮他，一共会来多少只蚊子……以此来确定药效，驱蚊剂试图从人类皮肤表层阻截疟疾的传播。

投身“523”项目的人员倍加珍惜得之不易的研究机会。但睡觉打呼噜的人不能前往越南或边境执行任务，怕的是睡着后被敌人发现。去了前线的，境遇是如今的人们难以想象的，临床试验每年都要去的海南，现在是度假胜地，那时却一片荒芜，研究者搭起简易木棚就安了家。

很多时候，木棚都没的睡。李国桥说，有病患者用上新药后，他经常24小时不睡觉，观察用药反应，“如果因为这个药而死亡，我必须承担责任”。

较量的结局

2006 年3 月22 日，越南前江省，人们走过一个抗疟疾的广告牌（IC图）

美越战争于1975年结束，旨在为其研发抗疟药的“523”项目渐近尾声，各地的“523工作办公室”本打算在1978年年底解散，没料到，越南和中国反目，对越自卫反击战在1979年年初打响了。中国军队赶赴前线，军队需要“523办公室”协调生产100公斤青蒿素原料或药物，但经努力只完成了50公斤左右，这样“523”项目又继续了3年。

没能用在越南战争中，中美间在抗疟药研发上的较量依然还是上演了。

1978年，曾帮助美国军方研制甲氟喹的基斯·阿诺德通过中山大学生物学教授江静波联系到李国桥，帮他试验下自己研制的药物。“我就说，那让他（从香港）上来”，李国桥说，等基斯·阿诺德过来，他们就在海南岛东方县的一个卫生院里建了实验室和病房。基斯·阿诺德那时还没听过青蒿素，但对比试验后发现，青蒿素的效果要更好。

当时阿诺德是瑞士药企诺华驻远东基地的主任，由此开始了和江静波、李国桥的合作。1982年，三个人联合署名在《柳叶刀》上发表论文《青蒿素和甲氟喹的抗疟活性》，李国桥是第二署名人。

其他一些曾经承担过“523”项目任务的单位和工作者也在计划与国外合作，将抗疟药推广到国外。1981年，由于要和世界卫生组织合作此项目，中国成立了青蒿素及其衍生物研究开发指导委员会（简称“青指”），之后的几年，北京、桂林和昆明三地研发出了三种青蒿素衍生物单方药物：青蒿素栓剂，青蒿琥酯注射剂和蒿甲醚注射剂。

那个年代，青蒿素药物算是高新科学技术产品，除了主抓科研外，国家科委还肩负着促进产品销售，出口创汇的任务，1988年“青指”解散后，国家科委牵头，寻找有进出口贸易权的公司，委托他们向国际市场推广、销售中国研发的新型抗疟药。

1990年，经国家科委介绍，中信投资控股有限公司与瑞士诺华公司合作，双方主推由中国原创的最新型青蒿素类固定组方药物复方蒿甲醚，截至2005年底，这种药片已被26个亚非国家指定为疟疾治疗一线用药。

刘天伟，中信投资控股有限公司项目经理，做青蒿素药物的国际推广已有20多年，他对本刊说，即使中国研发出了救命的青蒿素，但药品想要获得国际上的医药标准认可很难，1989年，世界卫生组织明确表态，“慎重使用”青蒿素类药物，刘天伟分析，当时中国医药的研究和生产水平并未被国际认可，世卫组织也有自己的考虑，怕青蒿素快速全面上市后，产生抗药性，所以，“限制使用”青蒿素药物。

青蒿素药物多在亚非拉贫困地区投入使用，面对的是收入较低的人群，利润微薄。几十年前，若不与国际大型医药公司合作，生产出符合国际标准的药品，就很难打开国际市场，很多国内公司“借船出海”，桂林药厂在上世纪八十年代选择与法国一家医药公司合作，而其研发的拳头产品青蒿琥酯注射剂直到2011年才通过世卫组织质量认证。而现在，国内企业“造船出海”，单打独斗的能力强了许多，不用再寻求国外大药企，自己就已能打进主流市场。

由于屠呦呦的诺贝尔奖，青蒿素重回人们的视线，而这种全球性的热议并不能刺激、带动起青蒿素药物产业链和其市场的新发展，全球范围来看，因为疟疾防治甚至被消灭需要采取综合措施，仅起治疗作用的抗疟药市场只会越来越小。

但世界卫生组织的最新报告显示，全球大约有32亿人处于罹患疟疾的危险中。2013年，约有1.98亿例疟疾病例（不确定范围为1.24亿至2.83亿），和估计58.4万例疟疾死亡病例（不确定范围为36.7万人至75.5万人）。

这个群体主要集中在非洲、拉美和东南亚等国，抗疟任务依然很重。

1991年，李国桥在越南的工作还只是一个开始。“当时我们在国内研究出来了一个配方，然后马上拿过去用，在那里临床研究不断改进，搞了10个配方。”李国桥说，经过不断的临床实验，最终发现8号配方最好，“就在那里开发它”。

1997年，这款最终被命名为“CV8”的药物正式在越南投产。这是一种青蒿素复方药物，越南也因此成为世界上第一个使用青蒿素复方药物的国家。此时，距离中国为越南启动“523”项目，刚好过去三十年。